Генетика рака, часть 3: мутации, семейный анамнез и индивидуальные риски

Генетика рака: Что приводит к началу бесконтрольного деления клеток и росту опухоли?

В норме контроль за делением клеток в организме осуществляют протоонкогены.
⠀
Да, эти регуляторы по своему строению напоминают онкогены вирусов, то есть те последовательности их генома, из-за которых вирусы встраиваются в геном клетки-хозяина и могут нарушать нормальный процесс деления и стимулировать образование опухоли.
⠀
Есть 2 механизма контроля:

• С помощью стимуляции деления (через факторы роста, они свои для каждой ткани)
• Через ингибицию (торможение) роста и деления (фактор некроза опухолей и др.)

Но название”протоонкогены” не случайно.
⠀
В организме они могут трансформироваться в клеточные онкогены и запустить процесс озлокачествления на генетическом уровне.

Как происходит эта трансформация?

• Онкогенный вирус встраивается в геном вблизи протоонкогена⠀
• Многократно увеличивается количество протоонкогена. Это может произойти в стрессовых для клетки ситуациях
• Точковые мутации в протоонкогенах, это приводит к синтезу онкогенных белков.⠀
• Хромосомные мутации (например, филадельфийская хромосома – транслокация между 9 и 22 хромосомами приводит к синтезу продукта с онкогенными свойствами – развивается хронический миелоидный лейкоз).
  ⠀

Но наш организм уникален, и эволюционно сложилось, что кроме генов, которые потенциально могут стать онкогенами при определенных условиях, есть противоположное по функции семейство генов – гены-супрессоры опухолевого роста (антионкогены).

Они в норме подавляют размножение клеток, если оно возникает в ненужное время в ненужном месте.  Это аутосомно-доминантные гены: достаточно их наличия хотя бы на 1 хромосоме из пары, чтобы они работали и препятствовали бесконтрольному делению. Если же в данных генах происходит мутация, то “защита” от бесконтрольного деления снимается.
⠀
То же самое происходит, если на второй хромосоме из пары теряется гомологичный участок. Это называется “потерей гетерозиготности” и приводит к потере антионкогенных свойств у данных генов.

Вот некоторые из антионкогенов, мутации в которых могут приводить к опухолям:

• Rb1 – к ретинобластоме (злокачественной опухоли сетчатки)
• NF1- к нейрофиброматозу
• BRCA1, BRCA2 – к раку молочной железы/раку яичников
• WT1 – к опухоли Вильмса (эмбриональному раку почки)

Если вы заметили, то везде написано “могут приводить”. То есть могут и не приводить? Да, могут и не приводить. Даже у носителей мутаций в данных генах хорошие шансы, что рак не разовьётся. Но все познается в сравнении.

В сравнении с общей популяцией риски развития рака у них выше в разы!

Так всё-таки, при каких условиях развивается рак?

В 70х годах 20 века Альфред Кнудсон предложил “двухударную теорию канцерогенеза”. Он открыл ее при изучении ретинобластомы. Эта теория гласит, что для возникновения
опухоли в клетке должны произойти 2 события (“удара”): должна быть унаследована мутация от родителя (первый удар) и в течение жизни должна возникнуть ещё одна мутация, но уже в соматических клетках (второй удар).

Так вот, как раз роль в этом втором ударе и играют канцерогены, описанные в прошлом посте. Данная теория работает в отношении некоторых опухолей, но для других показано, что более 2 “ударов” (3-6) необходимы для начала бесконтрольного деления.

Поэтому, возможно, будет ещё какая-нибудь теория. Продолжение следует.

Фото к.м.н. Береснева А.А., Генетик, Киров.