Наследственные тромбофилии: какие мутации опасны и когда нужно лечение

Практически каждая беременная и планирующая беременность женщина слышала о таком понятии, как тромбофилия. 

В современном мире, где накопилась большая доказательная база на тему влияния тромбофилий на риск тромбозов и течение беременности, к сожалению, это понятие продолжает обрастать множеством домыслов, мифов и авторскими схемами лечения. 

Задача доказательной медицины не напугать, а объяснить. В этой статье мы разберемся, что такое наследственная тромбофилия и как она влияет на нашу жизнь. 

Что такое тромбофилия

Тромбофилия – понятие, характеризующее повышенную склонность к тромбообразованию. Для того, чтобы эта склонность реализовалась, нужны дополнительные факторы, например, курение, избыточный вес, длительная иммобилизация, беременность, роды. 

Тромбофилии делятся на наследственные и приобретенные. Наследственные (врожденные тромбофилии) возникают из-за врожденных генетических мутаций в генах, отвечающих за работу свертывающей системы. Приобретенные возникают в течение жизни.

Наследственные тромбофилии

Генетические тромбофилии делятся на тромбофилии высокого и низкого риска тромботических событий.

Тромбофилии высокого риска:

– гомозиготная* мутация гена фактора V (мутация Лейден F5 G1691A);

– гомозиготная мутация гена фактора II (протромбина) F2 G20210А;

– сочетание гетерозиготных мутаций факторов V (Лейден) и II (протромбина);

– дефицит антитромбина;

– дефицит протеина С;

– дефицит протеина S.

Тромбофилия низкого риска:

– гетерозиготная* мутация гена фактора V (мутация Лейден F5 G1691A);

– гетерозиготная мутация гена фактора II (протромбина)  F2 G20210А.

*Гетерозиготная (GA) мутация наследуется от одного родителя, риск тромбоза повышен умеренно. Гомозиготная (AA) наследуется от обоих родителей, риск тромбоза значительно выше.

Когда необходимо проводить обследование на тромбофилии

Если вы планируете беременность или просто тревожитесь по поводу своего здоровья, то у вас может возникнуть желание сдать анализ на наследственную тромбофилию. 

Однако, важно помнить, что наследственная тромбофилия ≠ (не равно) тромбоз или потеря беременности. 

Для проведения обследования на наследственные тромбофилию существуют определенные показания:

• впервые случившийся неспровоцированный тромбоз или тромбоэмболия легочной артерии (далее будет использоваться сокращение ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения) в возрасте до 45 лет; 
• повторные ВТЭО; 
• тромбоз «необычной» локализации (церебральные синусы, брыжеечные, печеночные и др);
• ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде;
• ВТЭО, связанные с применением эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов и менопаузальной гормональной терапии;
• при наличии семейного анамнеза ВТЭО у родственника 1 линии в молодом возрасте;
• клинически неспровоцированный (когда не установлен провоцирующий фактор) эпизод ВТЭО.

Как видно из показаний, невынашивание беременности или осложнения беременности не являются показаниями для обследования на наследственные тромбофилии. 

Ранее существовала гипотеза, согласно которой генетические тромбофилии повышают риск тромбоза плаценты, что может приводить к невынашиванию беременности, преэклампсии, отслойке плаценты задержке роста или гибели плода. Однако, накопленные данные не подтверждают эту гипотезу. 

Если же возникает необходимость обследования, то оно должно проводиться до наступления беременности или через 12 недель после родов/потери беременности, эпизода острого тромбоза при отсутствии антикоагулянтной и гормональной терапии. 

Исключение составляют мутации генов F2 и F5, так как это генетический анализ, сдавать его можно в любой момент времени. 

Мутация гена фактора V (мутация Лейден F5 G1691A)

Мутация Лейден – это распространенная поломка, в результате которой один участок ДНК (гуанин) заменяется на другой (аденин), в гене, отвечающем за свертывание крови (фактор V). 

Данная поломка повышает риск венозных тромботических событий. 

В 99% случаев встречается гетерозиготная мутация. Несмотря на повышенный риск тромбозов, у многих носителей никогда не случится ВТЭО.

Мутация гена фактора II (протромбина) F2 G20210А

Мутация протромбина (G20210A) – это наследственное изменение в гене F2, вызывающее повышенную выработку фактора II свертывания крови, что сопровождается усилением свертывания крови.

Важно отметить, что клинически значима именно мутация G20210А, при которой происходит замена аденина (А) на гуанин (G) в положении 20210 в гене фактора II (протромбина). Другие мутации, например Thr165Met, не приводят к повышенному тромбообразованию. 

Дефицит протеина С

Основная роль протеина С заключается в инактивации V и VIII факторов свертывания. 

В результате генетических мутаций может снижаться как количество, так и активность протеина С, что приводит к чрезмерной активации свертывающей системы. 

О тромбофилии говорит снижение протеина С менее 70%. 

Дефицит протеина S

Дефицит протеина S – тромбофилия, характеризующееся недостатком белка, препятствующего свертыванию крови. 

Протеин S является кофактром протеина С, который инактивирует активные факторы свертывания V и VIII. 

О дефиците говорит снижение уровня протеина S в крови менее 65%. 

Однако, важно помнить, что протеин S естественным образом снижается при беременности и может доходить до 30% и 24% во 2 и 3 триместрах беременности, соответственно.

Дефицит антитромбина

Антитромбин представляет собой плазменный белок, который ингибирует тромбин и факторы  свертывания X, IX и XI и, как следствие, ингибирует тромбообразование. 

Гетерозиготный дефицит антитромбина встречается примерно у 0,02–0,2% населения. Гомозиготный дефицит является, вероятно, летальным для плода. 

Говорить о дефиците можно при уровне антитромбина менее 80%. Во время беременности происходит его снижение, но он не должен быть ниже 70%. 

Профилактика ВТЭО при тромбофилии

Неспецифическая профилактика состоит в физической активности, соблюдении водного режима и ношении компрессионного трикотажа во время длительных поездок или перелетов. 

Наличие тромбофилии необходимо учитывать при планировании оперативных вмешательств, при длительной иммобилизации (травма, госпитализация с постельным режимом). Расчет риска тромбозов в этих ситуациях проводится по специальным шкалам, на основании чего может быть назначена антикоагулянтная профилактика. 

При наследственных тромбофилиях важно воздерживаться от приема эстрогенсодержащих гормональных препаратов. 

Что касается беременности и родов, то тромбофилия высокого риска является показанием для антикоагулянтной профилактики в течение всей беременности и не менее 6 недель после родов. 

При бессимптомном гетерозиготном носительстве мутации Лейден или мутации гена протромбина вопрос о тромбопрофилактике решается при оценке дополнительных факторов риска (по шкале риска ВТЭО – RCOG). 

Лечение

Если тромботическое событие все-таки произошло, то наличие тромбофилии не влияет на выбор препарата. Продолжительность антикоагулянтной терапии зависит от риска рецидива ВТЭО. При дефиците антитромбина возможно применение концентрата антитромбина. 

Часто задаваемые вопросы

1. Нужно ли сдавать анализ на мутации фолатного цикла?

Нет. Мутации фолатного цикла не являются тромбофилиями. Они не влияют на риск тромбозов и невынашивания беременности, что доказано крупными исследованиями.

2. Можно ли заподозрить тромбофилию по коагулограмме?

Нет, коагулограмма нам нужна, в первую очередь, для оценки риска кровотечений. Тромбофилию по ней нельзя предположить. Обследование на наследственные тромбофилии проводится при наличии показаний по анамнезу.

3. Мутация PAI-1 приводит к потере беременности, поэтому нужны антикоагулянты во время беременности?

Это миф. Крупные исследования показали, что мутация в гене PAI-1 является полиморфизмом (вариантом) генов гемостаза и не относится к заболеванию. Тест на генетическую тромбофилию проводить не нужно. 

Если же все-таки данная мутация выявлена, то она не учитывается при расчете риска ВТЭО во время беременности по шкале RCOG.

4. Если у меня выявлена гетерозиготная мутация Лейден, нужны ли мне антикоагулянты при беременности?

Гетерозиготная мутация Лейден является тромбофилией низкого риска. При расчете риска ВТЭО во время беременности сама по себе она не являются показанием к антикоагулянтной профилактике, но при наличии других факторов риска (ЭКО, возраст старше 35 лет, ожирение или др.) профилактика может быть назначена.

5. При случайном выявлении наследственной тромбофилии в отсутствие тромбоза требуется ли прием антикоагулянтов?

Данных о пользе антикоагулянтной профилактике у бессимптомных пациентов нет. Поэтому в подобной ситуации рекомендуются только неспецифические меры профилактики: 

• физическая активность, 
• контроль веса (что позволяет профилактировать варикозное расширение вен),
• отказ от курения, 
• компрессионный трикотаж,
• соблюдение водного режима при длительных поездках.