Порфирия - болезнь из легенд

Порфирия - это опасное, часто тяжелое наследственное заболевание из группы метаболических, в основе которого лежат мутации в тех или иных генах (их девять: ALAD, ALAS2, ALAS1, CPOX, FECH, HMBS, PPOX, UROD, UROS), отвечающих за работу ферментов, участвующих в многоступенчатом процессе (их восемь) синтеза гема- важного структурного компонента гемоглобина. Вследствие нарушенного процесса синтеза гема в организме происходит избыточное накопление порфиринов и их предшественников, таких как порфобилиноген (ПБГ) и δ-аминолевулиновая кислота (АЛК), которые являются токсичными метаболитами для собственного организма человека.

Порфирия - генетическое, не моногогенное заболевание, то есть для того, чтобы установить этот диагноз недостаточно выявить поломку в одном лишь гене. С появлением технологии секвенирования нового поколения многое стало известно о генетике порфирий: к настоящему времени описано более 1000 мутаций в генах биосинтеза гема, вызывающих соответствующие варианты порфирии. При этом в каждом из известных вариантов порфирий наблюдается значительная молекулярно-генетическая гетерогенность.

Несложно догадаться, что порфирия относится к редким заболеваниям, однако распространенность ее не вполне определена. Считается, что женщины имеют клинические проявления заболевания в 3-5 раз чаще мужчин. Как правило, пик клинических проявлений порфирии приходится на молодой возраст - 15-35 лет, но почти никогда не проявляется в детском возрасте (описаны лишь единичные случаи у гомозиготных носителей). Порфирия встречается среди всех рас и национальностей, однако наиболее распространена среди северных европейцев. Распространенность симптоматической формы острой перемежающейся порфирии (одной из наиболее распространенных форм) во всех европейских странах, входящих в данные International Porphyria Network (IPNET), оценивается как 5,9 случаев на 1 000 000 (наблюдение в течение 3 лет), в то же время в северной Швеции это значение составляет 192 случаев на 1 000 000.

Существует несколько классификаций порфирий.
По одной из них порфирии делятся на эритропоэтические и печеночные формы в зависимости от ткани, где происходит преимущественное нарушение метаболизма порфиринов.

К печеночным формам относятся:

• Поздняя кожная порфирия - наиболее распространенная у взрослых
• Острая перемежающаяся порфирия - вторая по распространенности у взрослых
• Порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы АЛК
• Наследственная копропорфирия
• Вариегатная порфирия

К эритропоэтическим порфириям относятся:

• Врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера) - самая распространенная у детей, третья по распространенности у взрослых
• Эритропоэтическая протопорфирия

По другой классификации порфирии подразделяются на острые формы и кожные формы, различия в клинических проявлениях которых зависят от уровня цикла биосинтеза гема, на котором функционирует фермент со сниженной активностью, определяющий, какая фракция порфиринов будет преобладать в формирующемся избытке метаболитов.

Острые формы: ферментативный дефект локализован на начальных этапах цикла биосинтеза гема, среди метаболитов преобладают предшественники порфиринов, которые обладают нейротоксическим, демиелинизирующим воздействием, приводящим к полинейропатии.

• Порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы АЛК
• Острая перемежающаяся порфирия
• Наследственная копропорфирия
• Вариегатная порфирия

Формы порфирий, протекающие с поражением кожных покровов (пузырчатая/непузырчатая кожная порфирия): обмен гема заблокирован на высокой ступени цикла, что приводит к накоплению изомеров самих порфиринов, имеющих сродство к дерме и приводящих к фотодерматозу.

• Поздняя кожная порфирия
• Врожденная эритропоэтическая порфирия
• Эритропоэтическая протопорфирия

Клиническая картина таких болезней как порфирия включает в себя различные проявления, часто маскируя симптомы других заболеваний. Больные, страдающие порфирией, могут продолжительно и последовательно наблюдаться у врачей разных специальностей: хирурга (вплоть до необходимости хирургических вмешательств), невролога, дерматолога, психотерапевта и других. Так, острые печеночные порфирии наиболее часто проявляются нейропатической болью в животе, часто спастической, приступообразной, имитирующей симптом острого живота. Их других проявлений со стороны органов ЖКТ следует отметить тошноту, рвоту, запоры, реже развивается диарея. Часто поражается двигательная, сенсорная и вегетативная нервные системы, что приводит к вегетативным нарушениям (тахикардии, гипертензии), мышечной слабости, потере чувствительности и болям в спине, груди и конечностях. У части больных развивается нарушение тазовых функций, двигательные расстройства в виде вялых парезов и параличей, даже паралич дыхания. Может развиваться и поражение черепно-мозговых нервов, проявляющихся дисфагией, диплопией, афонией, парезом лицевого и глазодвигательного нервов. Больные порфирией сталкиваются с бессонницей, галлюцинациями, судорогами, эпилептическими статусами, расстройствами психики (депрессивные и истерические эпизоды), спутанностью сознания и дезориентацией во время приступа, гипонатриемией, что часто связывают с неадекватной секреции антидиуретического гормона. При кожных формах больные страдают от повышенной фоточувствительности вплоть до фотофобии, которая проявляется волдырями на участках кожи, подвергающихся воздействию солнечных лучей, часто с развитием рубцевых и пигментных изменений или незамедлительным развитием эритемы, отека без волдырей после воздействия солнечного света. Изменения на коже могут возникать даже при минутном пребывании на солнце, а боль сохраняться в течение нескольких дней.

Вариативность симптомов порфирии создают значительные трудности в своевременной и верной постановке диагноза. Для постановки диагноза существуют скрининговые и подтверждающие тесты, которые должны быть последовательно применены для больных с подозрением на порфирию по клиническим данным. Важно отметить, что выполнение данных тестов должно проводиться в референсных центральных лабораториях.

Для диагностики острой порфирии необходим следующий спектр обследований (все исследования, кроме генетических, необходимо проводить в момент приступа порфирии для наибольшей информативности, однако после однократного подтверждения диагноза порфирии при развитии последующих клинических приступов лечение необходимо начинать незамедлительно, не дожидаясь результатов повторных лабораторных тестов):

1. Скрининговый этап (кроме порфирии обусловленной дефицитом АЛК) - определение в разовой порции мочи избытка ПБГ с помощью качественного скрининг-теста свежего образца мочи с реактивом Эрлиха по методу Watson-Schwartz. При наличии в моче избытка ПБГ моча окрашивается в розово-красный цвет.

2. Подтверждающий этап - количественное определение содержания ПБГ в моче (норма ПБГ может различаться в зависимости от того, какой метод применяет лаборатория - масс спектрометрию или хромотографию. Важно всегда проводить исследование совместно с уровнем креатинина, чтобы исключить ложноотрицательный результат исследования, связанный с гемоделюцией). Фактически, проведение двух этих этапов достаточно, чтобы определиться с показаниями для начала специфической терапии.

3. Этап дифференциальной диагностики между острой перемежающейся порфирией и наследственной копропорфирией/вариегатной порфирией - измерение содержания общих порфиринов в кале: при значении < 200 нмоль/г сухого веса - острая перемежающая порфирия, при >200 нмоль/г - наследственная копропорфирия или вариегатная порфирия.

По данным UptoDate данный этап необходимо проводить даже при отрицательных результатах двух предыдущих этапов, так как при наследственной копропорфирии/вариегатной порфирии может отмечаться повышение общих порфиринов при нормальных значениях ПБГ.

4. Для дифференциального диагноза наследственной копропорфирии и вариегатной порфирии - исследование плазмы спектрофлюориметрическим методом.

5. При наличии клинических проявлений острой порфирии, но отрицательных результатах вышеперечисленных исследований - исключение порфирии, обусловленной дефицитом АЛК кислоты: подтверждение высоких значений общего порфирина за счет концентрации АЛК в моче при нормальном уровне ПБГ.

6. Исследование уровня ПБГ в крови - менее достоверный тест, предпочтителен только для выявления бессимптомных носителей или при хронической болезни почек на продвинутых стадиях.

7. Заключительный этап диагностики: проведение ДНК-анализа методом секвенирования генов. При подтверждении порфирии в обязательном порядке показано проведение ДНК-диагностики кровных «бессимптомных» родственников 1 линии (в том числе детей) для своевременного обсуждения профилактики и потенциальных триггеров заболевания.

Для диагностики кожных форм порфирии показано проведение следующих исследований:

1. Определение общих порфиринов и их предшественников (ПБГ и δ-АЛК) в моче
2. Определение общих порфиринов в кале
3. Определение общих порфиринов в плазме и исследование спектра ее поглощения при флюоресцентной спектроскопии
4. Определение общих порфиринов в эритроцитах - при повышенной их концентрации измеряется соотношение свободного и Zn-связанного протопорфиринов.
5. Проведение ДНК-анализа методом секвенирования генов.

Если результаты всех перечисленных тестов у пациента с активными кожными нарушениями будут нормальными, то следует исключать другую причину кожных проявлений.

Стоит признать, что на сегодняшний день порфирия относится к неизлечимым заболеваниям, в то же время невозможно профилактировать развитие данного заболевания. Целью наблюдения больных порфирией должна быть активная профилактика развития именно острых приступов (в том числе у бессимптомных носителей) и адекватный мониторинг за течением заболевания.

Лечение печеночных форм порфирии должно быть направлено на предупреждение повреждения нервной системы, поэтому его следует начинать как можно более рано при наличии нескольких клинических проявлений и признаках нарастания показателей порфиринового обмена по данным лабораторных исследований, а также при развитии острого приступа (поэтому при выраженных клинических проявлениях для как можно более быстрого определения показаний к началу лечения лаборатория должна быть осведомлена о срочности исследования.

Профилактика развития приступов острой печеночной порфирии должна быть направлена на ограничение воздействия на организм провоцирующих факторов - триггеров, обсужденных выше. В случае, если приступы острой порфирии напрямую связаны с менструальным циклом, необходимо обсуждать подавление овуляции с применением препаратов гонадотропин-релизинг гормонов. Кроме того, как пациенты, так и лечащие врачи, занимающиеся терапией сопутствующих заболеваний у больного порфирией, должны быть хорошо осведомлены о препаратах, провоцирующих приступы порфирии, а пациент, во избежание назначения опасных препаратов, должен сообщать о наличии у себя заболевания каждому врачу, который занимается его ведением. В настоящее время существуют постоянно пополняющиеся базы данных таких препаратов (например, www.drugs-porphyria.org, https://porphyriadrugs.com и другие), которые необходимо использовать при назначении любого нового лекарственного средства. Однако же, иногда в них предоставлены противоречащие данные - это издержки редкого заболевания, достоверность данных о котором достаточно сложно проверить на больших группах, а информация, которую мы применяем к действию, часто получаем из одноцентровых исследований или даже серий клинических случаев.

В отличие от острых порфирий, кожные порфирии редко требуют быстрого начала терапии. Цель наблюдения за больными с такой формой порфирии в большинстве своем сводится к контролю над соблюдением адекватных принципов профилактики, которые должны быть направлены на предупреждение развития острых и хронических воспалительных изменений кожи и повреждения слизистых. Профилактика сводится к применению максимальной степени защиты от солнечного света (одежда, кремы, очки), отказ от алкоголя и гормональных контрацептивов, препаратов железа, исключение воздействия токсичных веществ (например, хлорированных гидрокарбонатов).

Лечение поздней кожной порфирии заключается в снижении нагрузки железа на организм: используются гемоэксфузии (кровопускания), хелаторная терапия (десферал), а также плаквенил или гидроксихлорохин, которые способствуют выведению порфиринов из печени. Другие формы пузырчатых кожных порфирий не поддаются терапии препаратами железа или гидроксихлорохином. Как правило, их лечение более сложное и менее эффективное. Для терапии врожденной эритропоэтической порфирии могут применяться активированный уголь, заместительные трансфузии эритроцитарной массы в сочетании с хелаторами железа (в случае развития анемии), спленэктомия, гидроксимочевина, а также аллогенная трансплантация костного мозга.

В случае непузырчатой кожной порфирии - эритропоэтической протопорфирии может рассматриваться использование фотохимической лампы с узким спектром пучка, производные β-каротина (для повышения толерантности к солнечному свету, однако эффективность достоверно не доказана), антигистаминные препараты и даже трансплантация печени в тяжелых случаях. В 2019 году для лечения эритропоэтической протопорфирии и Х-сцепленной протопорфирии FDAбыл зарегистрирован препарат Афамеланотид (подкожный имплантат на 2 недели), который является агонистом рецептора меланокортина-1 (MC1-R) и повышает экспрессию эумеланина клетками кожи вне зависимости от воздействия солнечного или искусственного света, тем самым снижая чувствительность кожи к солнечному свету.

Порфирия - заболевание, которое не только может снижать качество жизни больных, но и угрожает развитием серьезных, потенциально жизнеугрожающих осложнений. Среди осложнений заболевания встречается стойкий неврологический дефицит в виде вялых периферических парезов, тетраплегий, бульбарный синдром, паралич дыхательной мускулатуры и остановка дыхания, сердечная недостаточность и нарушение ритма, гипонатриемия с исходом в отек головного мозга и легких, генерализованные судороги, склеродермия, хроническая печеночная и почечная недостаточность и другие.

Своевременная диагностика, адекватная профилактика и разумная настороженность даже при бессимптомном носительстве генов порфирий может привести к значительному снижению риска развития тяжелых осложнений, минимизирует риск инвалидизации больных, способствует поддержанию удовлетворительного качества жизни, а появление новых фармакологических препаратов и генно-инженерных агентов позволяет рассчитывать на оптимистичную долгосрочную перспективу в прогнозах терапии людей, страдающих тяжелой болезнью «из легенд».


Автор: Афанасьева Ксения Сергеевна, врач-гематолог